【直击AASLD 2022】拮抗IAP靶点呈现功能性治愈慢性乙肝潜力,亚盛医药口头报告APG-1387临床进展数据

亚盛医药(6855.HK)今日宣布,公司在第73届美国肝病研究学会年会(AASLD 2022)上以口头报告形式公布了其在研凋亡蛋白抑制因子(IAP)拮抗剂APG-1387针对中国慢性乙型肝炎(CHB)患者的I期临床试验的研究结果。这是全球层面首次公布的IAP靶点拮抗剂在CHB领域的临床探索结果,并呈现初步的有效性和安全性。

临床数据显示,APG-1387在12 mg和30 mg剂量下呈现明显的抗乙型肝炎病毒(HBV)活性,且与核苷(酸)类似物(NA)序贯治疗具有积极的协同作用。这将支持亚盛医药进一步推进APG-1387与其他药物联合治疗实现功能性治愈CHB的临床开发。

HBV感染呈现世界性流行。世界卫生组织(WHO)估计,全球有约三亿人患有乙肝,每年有约一百一十万人因乙肝、丙肝及肝癌、肝硬化在内慢性病毒性肝炎所导致的并发症死亡[1]。目前中国一般人群乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)流行率为5%~6% ,慢性HBV感染者约7000万例,其中CHB患者约为2000万~3000万例[2]。肝硬化和原发性肝癌患者中分别有77%和84%是由HBV所致[3]。目前指南推荐的标准抗HBV治疗药物包括恩替卡韦、替诺福韦、磷丙替诺福韦和长效干扰素等,但这些药物的长期治疗只能使少部分的患者获得HBsAg阴转以及停药后的持续免疫应答,大部分患者仍然需要长期甚至终身用药。因此,在有限的疗程内获得安全有效治愈乙型肝炎的药物,最大限度地降低疾病进展的风险,仍是巨大的、尚未满足的临床医疗需求。

由亚盛医药自主开发的APG-1387是首个在中国进入临床阶段的、具有全球知识产权的新一代高效特异性IAP拮抗剂,临床前数据呈现清除HBV的巨大潜力,正在中国进行针对CHB的II期临床试验。APG-1387通过拮抗IAP靶点诱导HBV感染的肝细胞产生凋亡以及免疫调控机制,有可能成为功能性治愈乙肝的一种革命性方法。

本项临床试验的主要研究者、南方医科大学南方医院肝病中心主任、肝病研究所所长侯金林教授表示:“目前,针对乙肝病毒和宿主靶点的新药研究如火如荼,但慢乙肝的临床治愈仍是全球性的挑战。作为APG-1387治疗乙肝的Ib期临床试验的主要研究者,很高兴我们的研究结果被选为今年AASLD大会的口头报告。我们的研究数据显示,慢乙肝患者短期应用APG-1387可以诱导免疫因子的激活,有明确的抗乙肝病毒效应,进一步序贯NA治疗显示具有一定的协同作用。基于目前获得的安全性和药效数据,APG-1387 与其他靶点药物的联合用药效果值得我们进一步研究。”

亚盛医药首席医学官翟一帆表示:“IAP拮抗剂开展CHB领域探索在全球层面都非常具有开创性。APG-1387在本次AASLD年会上公布的数据呈现初步的有效性和安全性,展现出该品种在CHB领域的治疗与开发潜力。我们将积极推进APG-1387的相关临床开发,为中国乃至全球CHB患者带来新的治疗选择。”

APG-1387入选AASLD 2022口头报告的摘要信息如下:

First-in-Human Study of APG-1387, Targeting Inhibitor of Apoptosis Proteins, For the Treatment of Patients with Chronic Hepatitis B

凋亡蛋白抑制因子拮抗剂APG-1387治疗慢性乙型肝炎的首次人体试验

  • 摘要编号:32
  • 分会场标题:分会2-旨在功能性治愈乙型肝炎及丁型肝炎的新型疗法

核心要点:

  • APG-1387是一种二价IAP拮抗剂,可增强HBV特异性T细胞反应,诱导HBV抗原表达的肝细胞凋亡。
  • 本项试验首次评估了APG-1387在中国CHB患者中的安全性、耐受性、药代动力学 (PK) 和药效学 (PD)。
  • 初治患者接受连续4周、每周1次的剂量递增(7、12、20和30 mg)的APG-1387静脉注射给药,随后进入12周的观察期。随访期间根据临床指南开始NA治疗。
  • 本项试验共入组49例患者,其中33例男性患者,29例HBeAg阳性,中位年龄为31岁。基线HBV DNA和HBsAg的中位值分别为07 (4.59, 8.87) log10 IU/mL和3.91 (2.64, 5.27) log10 IU/mL。在观察期间,14例患者接受了NA治疗,被归为序贯NA组;其余35例患者被归为单药治疗组;两组之间的基线特征无显著差异。
  • PK分析表明,血浆暴露量在7-30 mg剂量范围内与剂量成比例增加,平均终末半衰期范围为01 ~ 5.17小时,且多次给药后无累积。
  • 30例患者发生被认为与研究治疗相关的不良事件 (AE;最常见的是一过性天门冬氨酸氨基转移酶 (ALT)/ 谷丙转氨酶 (AST) 升高 (9/49[18.4%]) 和可逆性贝尔氏麻痹 (7/49[14.3%])。
  • 病毒学应答情况
    • 第28天,12,mg组和30mg组的HBV DNA,HBsAg和HBeAg较基线值均显著下降,其中位下降值(范围)依次分别为-0.38 (-2.02, 0.09) 和 -0.38 (-1.13, 0.39) log10 IU/mL, -0.14 (-0.71, 0.14) 和 -0.04 (-0.79, 0.09) log10 IU/mL, 及-0.06 (-0.41, 0.01) 和 -0.04 (-0.42, 0.03) log10 S/CO。
    • 第112天,单药组与序贯组的HBV DNA,HBsAg和HBeAg较基线的中位下降值(范围)依次分别-0.18 (-3.16, 0.81) 和 -4.69 (-6.46, -2.51) log10 IU/mL,02 (-1.06, 0.38)和-0.25 (-2.44, 0.06) log10 IU/mL,及-0.03 (-2.34, 0.10)和-1.73 (-2.49, -0.04) log10 S/CO。
    • 第112天,序贯组中HBV DNA,HBsAg和HBeAg的下降幅度均显著高于单药组(p<0.05)。
    • 多元回归分析显示,基线HBeAg阳性,ALT水平骤升 (ALT flare) 和序贯NA治疗是获得HBsAg >0.5 log10 IU/mL的独立影响因素。
  • APG-1387首次给药24小时后,IL-12 呈剂量依赖性升高,其他细胞因子如IFN-γ、 IL-2Rα和MCP-1等的水平均升高,提示APG-1387具有免疫调节功能。

结论:

  • APG-1387治疗CHB患者整体是安全且可耐受的。
  • 在7mg~30mg剂量范围内,APG-1387的暴露量呈剂量依赖性,多次给药后无累积现象。
  • APG-1387 在12 mg和30 mg 剂量下具有明显的抗HBV活性,且停药后仍有持续的抗病毒效应,甚至与NA序贯治疗具有协同作用。
  • APG-1387治疗后,细胞凋亡标志物M30/M65 及细胞因子如 IL-12, IFN-γ等生物标志物均有升高,提示APG-1387诱导凋亡和免疫调控的双重作用机制。
  • 这些初步的安全性和有效性数据支持继续开发 APG-1387与其他药物联合用于慢性 HBV感染的功能性治愈。目前一项APG-1387联合恩替卡韦的II期临床研究 (NCT04568265) 正在进行。

参考文献:

  1. WHO Global progress report on HIV, viral hepatitis and sexually transmitted infections, 2021. Available at: https://www.who.int/publications/i/item/9789240027077
  2. Liu, J., et al., Countdown to 2030: eliminating hepatitis B disease, China. Bull World Health Organ, 2019. 97(3): p. 230-238.
  3. 中华医学会感染病学分会, 中., 慢性乙型肝炎防治指南(2019 年版). 中华临床感染病杂志, 2019. 12(6): p. 401-428.