靶向凋亡通路中的关键调控蛋白

靶向选择凋亡通路中的某些蛋白蛋白相互作用(PPI)靶点是治疗源自细胞凋亡过程失调的癌症和其他疾病的新方法。亚盛医药是研发靶向细胞凋亡路径中PPI 的小分子新药的领导者,是唯一一家拥有覆盖3条关键细胞凋亡通道的新药研发管线的公司:Bcl-2、IAP、MDM2-p53。具体而言,亚盛医药目前的产品管线包括三种靶向针对 Bcl-2 家族蛋白的在研品种 :APG-2575(慢性淋巴细胞白血病、急性髓系白血病、乳腺癌在内的多种血液肿瘤和实体瘤),APG-1252(小细胞肺癌、非小细胞肺癌、淋巴癌及其他实体瘤,目前处于I期),目前处于Ib/II 期)及 AT-101(慢性淋巴细胞白血病,目前处于II 期);另外还有两种细胞凋亡靶点药物正处于 Ib/II 期临床试验阶段,即 IAP抑制剂APG-1387(乙型肝炎、实体瘤)及 MDM2-p53抑制剂APG-115(胃癌、急性髓系白血病、软组织肉瘤、视网膜母细胞瘤唾液腺癌等实体瘤)。

 
  1. BCL-2通路APG-1252 (BCL-2 /Bcl-xL双靶点抑制剂)APG-2575 (BCL-2选择性抑制剂)可与BCL-2Bcl-xL竞争结合促凋亡蛋白,从而触发BAX/BAK寡聚化的下游级联、细胞色素c (Cyt c)/SMAC从线粒体释放和凋亡酶活化,导致癌细胞死亡。AT-101为泛Bcl-2/Bcl-xL/Mcl-1泛抑制剂,可中和这些蛋白的抗细胞凋亡作用,触发BAX/BAK寡聚化的下游级联、细胞色素c (Cyt c)/SMAC从线粒体释放和凋亡酶活化,导致癌细胞死亡。
  2. IAP通路:APG-1387是一种SMAC模拟物,可拮抗cIAPXIAP的功能,触发凋亡酶活化,导致细胞凋亡。
  3. MDM2-p53通路:APG-115是第二代MDM2抑制剂,可阻断MDM2-p53的相互作用,从而稳定p53蛋白,恢复p53对细胞周期和凋亡的转录调控功能。