Bcl-2家族抑制剂

 

APG-1252

Bcl-2/Bcl-xL双重抑制剂

APG-1252 为新型高效小分子药物,可通过选择性抑制 Bcl-2 及 Bcl-xL 蛋白修复细胞凋亡。报告显示,Bcl-xL 基因突变和过表达在众多肿瘤类别(包括 SCLC)中出现。在临床前肿瘤模型中,APG-1252 对广泛肿瘤类型均有抵抗活性,包括 SCLC、淋巴瘤、结肠癌 (CRC) 及转移性乳腺癌 (mBC)。因对 Bcl-2 家族蛋白的高效及亚纳摩尔级的结合亲和力,APG-1252 经过设计可减少血小板毒性,具有良好 PK/PD 效果,及与其他临床开发中的 Bcl-2/Bcl-xL 抑制剂相比,安全治疗时间窗可能更宽。目前,我们在美国及澳洲对晚期癌症患者进行两项 I 期剂量递增试验。在中国对 SCLC 患者同时进行 APG-1252 的一项 I期剂量递增/扩展试验(作为单一疗法)。

 

APG-2575

新靶点 Bcl-2 抑制剂类抗肿瘤药物

APG-2575 为原创新型口服 Bcl-2 选择性抑制剂,专为治疗 Bcl-2 过表达引起的血液恶性疾病(包括白血病、淋巴癌及多发性骨髓瘤)而研发。我们计划寻求批准的初步适应症是 CLL及AML。APG-2575 在临床前研究中单独使用,以及与 BTK 抑制剂、抗 CD20 单克隆抗体、PI3K 抑制剂等其它类别药物联合,对多种 B 细胞恶性肿瘤均具有抗肿瘤活性。2018年8月在美国及澳洲启动一项多中心I期递增研究,其中 APG-2575 作为单一药剂用于治疗多种血液恶性疾病。2018 年 6 月,就治疗血液恶性疾病在中国提交新药临床申请。

 

AT-101

新靶点 Bcl-2/xL、Mcl-1 家族抑制剂类抗肿瘤药物

AT-101 为针对CLL及MM研发的口服泛Bcl-2抑制剂,以阻断 Bcl-2、Bcl-xL、Bcl-w 及髓样细胞白血病基因-1(Mcl-1) 蛋白。自 2005  年以来,已有超过 700 名实体瘤或血癌患者参加了 AT-101 的 14 项I 和 II 期临床试验。中国患者亦参与了非小细胞肺癌(NSCLC) 的国际、多中心、随机、双盲II 期试验。该等试验结果显示,AT-101 耐受性良好。AT-101 单独使用或与其他抗癌治疗药物联合时,对 CLL 或激素难治性前列腺癌患者具有抗肿瘤活性。目前公司在中国对复发/难治性 CLL(慢淋白血病)患者进行 AT-101 联合来那度胺或利妥昔单抗的两项II期临床试验。此外,我们正在美国发起I/II 期试验,研究 AT-101 对复发╱难治性多发性骨髓瘤( 复发╱难治性MM) 患者的疗效及安全性。预期到2021年公布该试验的初步数据。

 

IAP抑制剂

 

APG-1387

新靶点 IAP 抑制剂类抗肿瘤药物

APG-1387 为细胞凋亡蛋白抑制剂(IAP蛋白)的新型小分子抑制剂,用于治疗晚期实体瘤及慢性 HBV 感染。APG-1387 的主要优势在于其专为结合至 IAP 蛋白二聚体和单体而设。我们相信此双重抑制法不论单独使用或与其他标靶药物(例如 TKI)或免疫疗法 (IO) 联合使用,可提升各种不同疾病的活性。在癌症和 HBV 临床前研究中,APG-1387 已显示出强效抗肿瘤活性,并能消除 HBV 表面抗原 (乙肝表面抗原)。APG-1387 是首个进入中国临床试验阶段的 IAP 靶向药物,并在中国及澳洲作为实体瘤的单一药剂完成I期试验的剂量递增阶段。APG-1387 经证明具有良好的耐受性。目前在美国进行 I期试验,试验 APG-1387 与帕博利珠单抗(「Keytruda」)(一种抗 PD-1 单克隆抗体)的联合使用。

 

针对 MDM2-p52 凋亡通路

 

APG-115

新靶点 MDM2-p53 抑制剂类抗肿瘤药物

APG-115 为抑制 MDM2-p53 PPI 的口服、选择性小分子抑制剂。p53 蛋白在预防癌症形成及发展起重要作用,且 p53 功能障碍可导致各种癌症。APG-115 旨在通过阻断 MDM2-p53 PPI 以激活 p53 肿瘤抑制活性。临床前研究表明,APG-115 对 MDM2 具有高结合亲和力,并能够激活 p53。本公司认为,APG-115 具有成为同类最优的潜力,可能克服目前在研的其他 MDM2-p53 抑制剂所遇到的化学稳定性问题。目前正在中国对肉瘤及其他实体瘤患者进行剂量递增 I 期临床试验。我们已经在美国针对身患不可切除或转移性黑色素瘤的患者展开 APG-115 及帕博丽珠单抗注射液的 II 期联合用药治疗研究。